Ursache von SMA

Welche Rolle spielen bestimmte Gene für die Ursache der SMA? Und welche Organe können außer den Muskeln noch betroffen sein? Mach Dich hier schlau über den Zusammenhang zwischen Gendefekt, SMN-Protein, Motoneuronen und Muskelschwäche.

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Seiten-Verzeichnis

  1. Rolle der Gene
  2. Folgen des Gendefektes
  3. Das SMN1-Gen
  4. Motoneurone
  5. Muskelschwäche bei SMA
  6. Auswirkungen SMN-Proteinmangel
  7. Das SMN2-Gen
  8. FAQ
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Zusammenfassung

Das Wichtigste auf einen Blick

SMA wird durch einen Defekt des SMN1-Gens verursacht, wodurch zu wenig SMN-Protein gebildet wird. Dieses Protein ist entscheidend für das Funktionieren und Überleben der Motoneurone, die Signale vom Gehirn an die Muskeln weiterleiten. Gehen die Motoneurone zugrunde, verkümmern die Muskeln, es entsteht fortschreitende Muskelschwäche. Das verwandte SMN2-Gen kann den Mangel nur teilweise ausgleichen; die Anzahl seiner Kopien beeinflusst den Schweregrad der Erkrankung.

01 Rolle der Gene

Welche Rolle spielen Gene bei der Entstehung einer SMA?

​​​Gene spielen eine zentrale Rolle bei der ​​​Spinalen ​​​Muskelatrophie (SMA). Die Ursache von SMA ist ein Gendefekt, bei dem das ​​​​Survival-of-Motor-Neuron-Gen (SMN1-Gen) fehlt (​​​​Deletion) oder eine Veränderung (​​​Mutation) aufweist. Dieses Gen liegt auf dem q-Arm des Chromosoms 5 und sorgt für die Bildung des SMN-​​​Proteins. Deswegen spricht man auch von ​​​5q-assoziierter SMA – sie ist die häufigste Form der SMA. 1

Bei 96 Prozent aller Menschen mit 5q-assoziierter SMA liegt ein beidseitiger (​​​​homozygoter) Verlust des SMN1-Gens vor. 2 Die anderen 4 Prozent weisen stattdessen eine komplexe ​​​Heterozygotie auf: Nur eins der beiden SMN1-Gene fehlt, das andere ist so verändert, dass es kein funktionsfähiges SMN-Protein herstellen kann (​​​Loss-of-function-Mutation). 2  

02 Folgen des Gendefektes

Welche Folgen hat der Gendefekt bei SMA?

Aufgrund des Gendefekts bei SMA kommt es im gesamten Körper (​​​​ubiquitär) zu einem Mangel an SMN-Protein. Dieses Protein ist besonders wichtig für die motorischen Nervenzellen (​​​​Motoneurone) im Rückenmark, die Informationen vom Gehirn an die Muskeln weitergeben. Durch einen SMN-Proteinmangel gehen die Motoneurone mit der Zeit zugrunde, und die Muskeln verkümmern – es kommt zu Muskelschwäche und Muskelschwund (Atrophie). Zusätzlich können Beeinträchtigungen in anderen Bereichen des Körpers auftreten. 3

Abb. 1: Das SMN-Protein ist für das Überleben der Motoneuronen wichtig, welche Signale vom Gehirn und Rückenmark an die Muskeln weiterleiten, und somit für die korrekte Funktion von Nerven und Muskeln verantwortlich ist.
03 Das SMN1-Gen

Was ist das SMN1-Gen?

Das SMN1-Gen, von dem jeder Mensch zwei Kopien besitzt, enthält den Bauplan für ein wichtiges Protein: das SMN-Protein. Es spielt eine entscheidende Rolle für das Überleben und die Funktion der Motoneurone – daher der Name Survival-of-Motor-Neuron-Protein. Motoneurone sind auf hohe Mengen an SMN-Protein angewiesen. Bereits eine intakte Kopie des SMN1-Gens kann diese Menge produzieren. Sind jedoch beide Kopien des Gens defekt, wird das SMN-Protein nicht ausreichend gebildet. Es kommt zu einem Mangel, der sich auf verschiedene an der Muskelfunktion beteiligte Zellen auswirkt. 4-16

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Wie wird SMA vererbt?

In Europa trägt etwa eine von 50 Personen den Gendefekt in sich, der eine SMA verursachen kann. 17 SMA wird ​​​​autosomal-​​​rezessiv vererbt. Das bedeutet: Eine Erkrankung tritt nur auf, wenn beide Eltern das defekte Gen in sich tragen und weitergeben. Hier erfährst Du mehr über die ​​​​Vererbung der SMA.

04 Motoneurone

Was sind Motoneurone?

Motoneurone sind motorische Nervenzellen (​​​Neurone) im Rückenmark, die für die Signalweiterleitung vom Gehirn an die Muskeln zuständig sind (s. Abb. 2). Erst wenn die Signale bei den Muskeln angekommen ist, können diese Bewegungen ausführen – beispielsweise das Sitzen, Stehen, Laufen und Greifen, die Kopfkontrolle und Atmung, aber auch das Schlucken. 18 Unsere gesamten motorischen Fähigkeiten hängen davon ab, dass die Signalweiterleitung vom Gehirn über die Nerven an die Muskeln reibungslos funktioniert.

Abb. 2: Bei einer SMA gehen die zweiten Motoneurone im Rückenmark zugrunde. Dadurch werden Signale aus dem Gehirn nicht mehr ausreichend an die Muskeln weitergeleitet. Da die Muskeln infolgedessen immer weniger bewegt werden, bilden sie sich zurück.19
05 Muskelschwäche bei SMA

Wie entsteht Muskelschwäche bei SMA?

Die Muskelschwäche entsteht dadurch, dass die Motoneurone mit fortschreitender SMA-Erkrankung absterben. Sie können die Signale vom Gehirn nicht mehr an die Muskeln weitergeben, die daraufhin verkümmern und sich zurückbilden. 8 , 19-21 So entsteht im Laufe der Erkrankung eine zunehmende Muskelschwäche, die zu Bewegungseinschränkungen und weiteren Begleiterscheinungen wie Versteifung von Gelenken oder einer Wirbelsäulenverkrümmung (​​​Skoliose) führen kann. 22 , 23

06 Auswirkungen SMN-Proteinmangel

Welche weiteren Auswirkungen hat ein SMN-Proteinmangel?

Ein Mangel an SMN-Protein hat nicht nur Auswirkungen auf die Motoneurone, sondern auch auf andere grundlegende Zellvorgänge im menschlichen Körper (s. Abb. 3). 4 , 24 , 25 Bei gesunden Menschen wird das SMN-Protein in allen Körperzellen gebildet (exprimiert). 28 Hohe Expressionslevel finden sich zum Beispiel im Zentralnervensystem (​​​ZNS), in der Bauchspeicheldrüse, in den Bronchien, im Knochenmark und in der Harnblase. 28-31 Forschende gehen davon aus, dass die verschiedenen Zelltypen unterschiedlich stark auf einen Mangel an SMN-Protein reagieren. 26 , 27

Motoneurone scheinen auf diesen Mangel besonders empfindlich zu reagieren, da bei allen Menschen mit SMA neuromuskuläre Funktionsstörungen auftreten. 32 Betroffene mit schwerer SMA zeigen jedoch auch Beeinträchtigungen in anderen nicht-neuronalen Geweben und Organen (s. Abb. 4). 16 , 33-37 Das bedeutet, dass außer den Muskeln auch andere Gewebe und Organe wie beispielsweise Herz oder Leber durch den SMN-Proteinmangel in Mitleidenschaft gezogen werden können.

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Abb. 4: Von einem SMN-Proteinmangel können verschiedene Organe betroffen sein.3
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07 Das SMN2-Gen

Was ist das SMN2-Gen?

Das SMN2-Gen ist ein weiteres Gen, das Informationen für die Bildung des SMN-Proteins enthält. 2 , 22 Fällt das SMN1-Gen aufgrund einer Mutation oder Deletion aus, stammt das verbleibende SMN-Protein aus dem SMN2-Gen. Allerdings entstehen pro SMN2-Genkopie nur etwa zehn Prozent funktionsfähiges SMN-Protein (s. Abb. 5). Das liegt daran, dass ein Teil der Information (​​​Exon 7, in Weiß dargestellt) während der Umwandlung von der Erbinformation zum Protein entfernt wird. Das daraus entstehende SMN-Protein wird SMN∆7-Protein genannt – weil Exon 7 fehlt. Es ist weniger stabil und wird schnell vom Körper abgebaut. Deswegen kann es seine Funktion nicht so gut erfüllen. Nur eine kleine Menge (ca. zehn Prozent) des produzierten SMN-Proteins enthält noch die Information aus Exon 7 und ist voll funktionsfähig. 38 , 39

Beim Menschen können zwischen einer und acht Kopien des SMN2-Gens vorliegen. 22 Die Anzahl der SMN2-Kopien bestimmt die Menge des funktionstüchtigen SMN-Proteins und somit den Schweregrad der SMA: Je mehr Kopien vorhanden sind, desto mehr intaktes Protein gibt es und desto weniger ausgeprägt sind die Beeinträchtigungen durch SMA. 40-42

Abb. 5: Das SMN2-Gen kann den Funktionsverlust des SMN1-Gens nur unzureichend kompensieren, da es nur reduzierte Mengen (etwa zehn Prozent) an funktionalem SMN-Protein bildet.
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Wie wird SMA behandelt?

Die SMA erfordert eine ​​​​​​multidisziplinäre Behandlung, da sie als ​​​Multiorgan-Erkrankung nicht nur die die Muskeln, sondern auch andere Organe und Gewebe betrifft. Dabei arbeiten Expertinnen und Experten aus verschiedenen Fachgebieten interdisziplinär zusammen. 

Die Behandlung setzt sich aus einer ​​​​​​​medikamentösen Therapie und ​​​​nicht-medikamentösen Maßnahmen zusammen. Bei den medikamentösen Therapien gibt es zwei unterschiedliche Ansätze: Einer zielt darauf ab, die Bildung des SMN-Proteins über das SMN2-Gen zu erhöhen, der andere ersetzt das fehlerhafte SMN1-Gen.

Weiterführende Informationen auf facesma.de

08 FAQ

Häufig gestellte Fragen

1. Was ist die Ursache von SMA?

Die Spinale Muskelatrophie entsteht durch einen Fehler im SMN1-Gen. Dadurch wird nicht genügend SMN-Protein hergestellt, welches für Motoneuronen überlebenswichtig ist. Sterben die Motoneurone ab, kommt es zum typischen Symptom der Muskelschwäche.

2. Können auch andere Organe als die Muskeln betroffen sein?

Ein SMN-Proteinmangel kann neben Motoneuronen auch andere Gewebe beeinflussen, z. B. Herz, Leber oder Bauchspeicheldrüse, besonders bei schweren Verlaufsformen.

3. Warum sind Motoneurone besonders betroffen?

Motoneurone benötigen besonders hohe Mengen an SMN-Protein. Fehlt es, reagieren sie empfindlicher als viele andere Zelltypen und gehen mit der Zeit zugrunde.

4. Was ist der Unterschied zwischen dem SMN1- und dem SMN2-Gen?

Beide Gene enthalten den Bauplan für das SMN-Protein. Beim SMN2-Gen kommt es im Verlauf der Proteinherstellung jedoch zur Entfernung einer wichtigen Information, weswegen das SMN-Protein, welches anhand des Bauplans des SMN2-Gens hergestellt wird, nicht so stabil und langlebig ist wie das Protein aus dem SMN1-Gen.

5. Beeinflusst die Anzahl der SMN2-Kopien den Krankheitsverlauf?

Ja. Je mehr SMN2-Kopien vorhanden sind, desto mehr funktionsfähiges SMN-Protein wird gebildet. Meist verläuft die Erkrankung dann milder. 

Inhaltlich geprüft am 31.07.2024: M-DE-00022283, Bildquelle: © Jordan Lye / Getty Images

Genetik und Vererbung bei SMA

Hier findest Du anschauliche Erklärungen, welche Konstellationen bei der Vererbung von SMA möglich sind, und Du bekommst einen verständlichen Einblick in die Genetik.

Eine blaue Spielfigur steht in einem Holzlabyrinth

Krankheitsbild bei SMA

Warum SMA nicht immer gleich verläuft und welche Rolle die „International Standards of Care for SMA“ (Standards der Versorgung) dabei spielen, kannst Du hier nachlesen.

Die Therapie der SMA

Die Behandlung der Spinalen Muskelatrophie setzt sich aus mehreren Bausteinen zusammen. Neben Medikamenten spielen auch unterstützende Maßnahmen eine wichtige Rolle.

Quellenverzeichnis

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