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Ursache und Diagnose von SMA

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine erblich bedingte, neuromuskuläre Erkrankung. Aufgrund einer Deletion oder Mutation des SMN1-Gens kommt es zu einem Mangel an SMN-Protein. Dieses ist besonders wichtig für die Motoneuronen im Rückenmark, die Informationen vom Gehirn an die Muskeln weitergeben. Durch diesen Mangel gehen die Motoneuronen mit der Zeit zugrunde und die Muskeln verkümmern – es kommt zu Muskelschwäche und Muskelschwund (Atrophie). Zusätzlich können auch Beeinträchtigungen in anderen Bereichen des Körpers auftreten.

Du möchtest mehr über die Ursache, Vererbung und Diagnose von SMA wissen? Hier erfährst Du mehr über die Grundlagen der SMA.

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Was ist SMA?

Spinale Muskelatrophien (SMA) sind seltene, genetisch bedingte, fortschreitende neuromuskuläre Erkrankungen. Die häufigste Form ist die 5q-assoziierte SMA.1 Bei 96 Prozent aller Betroffenen der 5q-assoziierten SMA liegt ein homozygoter (beidseitiger) Verlust (Deletion) des SMN1-Gens vor.2 Dieses Gen liegt auf dem langen Arm (q-Arm) des Chromosoms Nummer 5 – daher der Name 5q-assoziierte SMA. Bei den anderen 4 Prozent liegt stattdessen eine komplexe Heterozygotie vor: Nur eins der beiden SMN1-Gene fehlt, das andere ist so verändert, dass es kein funktionsfähiges SMN-Protein herstellen kann (Loss-of-function-Mutation).2 Durch die Deletion oder Mutation im SMN1-Gen kommt es im gesamten Körper (ubiquitär) zu verringerten SMN-Proteinmengen und einem Mangel an SMN-Protein in den Motoneuronen sowie vermutlich auch in anderen Geweben und Organen.3

Die 5q-assoziierte SMA wird anhand der Schwere ihres klinischen Verlaufs, dem Zeitpunkt des Auftretens und der Anzahl der SMN2-Kopien in verschiedene Typen eingeteilt.4,5

In der Europäischen Union gilt eine Erkrankung als selten, wenn nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen in der EU von ihr betroffen sind. Experten schätzen, dass etwa eins von 6.000 bis 10.000 Neugeborenen an SMA erkrankt. Deshalb zählt SMA zu den seltenen Erkrankungen.6,7

Die Hauptsymptome von SMA sind Muskelschwäche und Muskelschwund (Atrophie). Es können aber auch Symptome in anderen Bereichen des Körpers auftreten.

Paralog, homozygot, Deletion...?

Die Erklärung zu vielen medizinischen Begriffen, die in diesem Text vorkommen, findest Du in unserem Glossar. 

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Was ist die Ursache von SMA?

Die Ursache der SMA ist ein Gendefekt, bei dem das Survival-of-Motor-Neuron-Gen (SMN1-Gen) fehlt (Deletion) oder eine Veränderung (Mutation) aufweist. Dieses Gen liegt auf dem Chromosom 5. Weil der SMA ein Fehler im Erbgut zugrunde liegt, gehört sie zu den Erbkrankheiten.

Jeder Mensch hat zwei Kopien des SMN1-Gens. Es enthält den Bauplan für ein wichtiges Protein: das SMN-Protein. Dieses Protein spielt eine sehr wichtige Rolle für das Überleben und die Funktion der Motoneurone – daher kommt auch der Name. Motoneurone sind besonders auf hohe Mengen an SMN-Protein angewiesen. Eine intakte Kopie des SMN1-Gens reicht aus, um nicht an SMA zu erkranken. Sind beide Kopien des Gens defekt, wird das SMN-Protein nicht ausreichend gebildet und es kommt zu einem Mangel an SMN-Protein, welcher sich auf verschiedene an der Muskelfunktion beteiligte Zellen auswirkt (s. Abb. 1).8-20

Abb. 1: Ein SMN-Proteinmangel führt zur Rückbildung (Degeneration) von 2. Motoneuronen und beeinträchtigt darüber hinaus Astrozyten14, sensorische Nervenzellen12, Schwann-Zellen13 und die motorische Endplatte20. In diesem Zusammenspiel kommt es zum Verlust motorischer Fähigkeiten.16

Der SMN-Proteinmangel führt dazu, dass die Motoneurone ihre Funktion nicht mehr ausüben können. Das sind spezielle Nervenzellen im Rückenmark, die für die Signalweiterleitung vom Gehirn an die Muskeln zuständig sind und somit die Bewegung auslösen (s. Abb. 2). Denn erst wenn der Befehl vom Gehirn über die Nervenzellen bei den Muskeln angekommen ist, können diese eine Bewegung ausführen, beispielsweise Sitzen, Stehen, Laufen, Greifen, Kopfkontrolle, Atmung und Schlucken.7 Unsere gesamten motorischen Fähigkeiten hängen somit davon ab, dass die Signalweiterleitung vom Gehirn über die Nerven an die Muskeln reibungslos funktioniert.

Mit fortschreitender SMA-Erkrankung sterben die Motoneurone ab und können die Signale nicht mehr an die Muskeln weitergeben, die daraufhin verkümmern und sich zurückbilden.20-23 So entsteht im Laufe der Erkrankung eine zunehmende Muskelschwäche, die zu Bewegungseinschränkungen und weiteren Begleiterscheinungen wie Versteifung von Gelenken oder einer Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose) führen kann.24,25

Abb. 2: SMA ist eine neuromuskuläre Erkrankung, bei der die 2. Motoneurone im Rückenmark absterben. Motoneurone senden ihre Nervenfasern zu den Muskeln im ganzen Körper aus und leiten die Befehle von den 1. Motoneuronen im Gehirn an die Muskeln weiter. Bei SMA sind die 2. Motoneurone jedoch beschädigt und können die Signale nicht mehr weiterleiten. Die Muskeln erhalten somit immer weniger Impulse und bilden sich zurück, da sie nicht benutzt werden.23

Doch das SMN-Protein ist nicht nur für die Motoneurone von großer Bedeutung, sondern ist auch für diverse andere grundlegende Zellvorgänge im menschlichen Körper wichtig (s. Abb. 3).8,26,27 Fehlt das SMN-Protein, können diese Vorgänge nicht mehr oder nur unzureichend stattfinden.

Abb. 3: Die verschiedenen Funktionen des SMN-Proteins8

Bei gesunden Menschen wird das SMN-Protein in allen Körperzellen (ubiquitär) exprimiert.28 Hohe Expressionslevel finden sich zum Beispiel im Zentralnervensystem (ZNS), in den Muskeln, in der Bauchspeicheldrüse, in den Bronchien, im Knochenmark und in der Harnblase.28-31 Experten gehen davon aus, dass die verschiedenen Zelltypen unterschiedlich stark auf einen Mangel an SMN-Protein reagieren.32,33

Motoneurone scheinen auf diesen Mangel besonders empfindlich zu reagieren, da bei allen Patienten mit SMA neuromuskuläre Funktionsstörungen auftreten.34 Patienten mit schwerer SMA zeigen jedoch auch Beeinträchtigungen in anderen nicht-neuronalen Geweben und Organen (s. Abb. 4).17,35-39 Das bedeutet, dass – neben den absterbenden Motoneuronen und den sich dadurch zurückbildenden Muskeln – auch andere Gewebe und Organe wie beispielsweise Herz oder Leber durch den SMN-Proteinmangel in Mitleidenschaft gezogen werden können.

Abb. 4: Verschiedene Organe können vom SMN-Proteinmangel betroffen sein.

Die Rolle des SMN2-Gens bei SMA

Neben dem SMN1-Gen haben Menschen noch ein zweites Gen, welches die Informationen für das SMN-Protein enthält: das SMN2-Gen.2,24 Ist das SMN1-Gen aufgrund einer Mutation oder Deletion nicht in der Lage, SMN-Protein zu produzieren, entsteht die gesamte Menge an SMN-Protein im Körper nur aufgrund der Aktivität des SMN2-Gens. Allerdings können auf Basis des SMN2-Gens nur etwa zehn Prozent der normalen Menge an funktionsfähigen SMN-Proteinen gebildet werden (s. Abb. 5).40

Beim Menschen können zwischen einer und acht Kopien des SMN2-Gens vorliegen – im Gegensatz zum SMN1-Gen.24 Jedoch kann das SMN2-Gen den Verlust des SMN1-Gens nicht vollständig kompensieren und produziert nur einen Teil des benötigten SMN-Proteins. Die Anzahl der SMN2-Kopien bestimmt somit die Menge des produzierten funktionstüchtigen SMN-Proteins und somit den Schweregrad der SMA: Je mehr Kopien vorhanden sind, desto mehr intaktes Protein gibt es und desto weniger schwer sind die Beeinträchtigungen durch SMA.41-43

Abb. 5: Die Ursache der SMA ist eine Mutation und/oder Deletion im SMN1-Gen. Das paraloge SMN2-Gen kann den Funktionsverlust des SMN1-Gens nur unzureichend kompensieren, da es nur reduzierte Mengen (etwa zehn Prozent) an funktionalem SMN-Protein bildet.33,44

Wie wird SMA vererbt?

SMA wird autosomal rezessiv vererbt.45 Betroffene haben also jeweils von ihrer Mutter und ihrem Vater ein fehlendes oder defektes SMN1-Gen geerbt. Menschen, die nur ein fehlendes oder beschädigtes SMN1-Gen haben, sind nur Träger für SMA, erkranken aber nicht selbst.

In Europa ist etwa eine von 50 Personen Träger für SMA und kann es somit an ihre Kinder weitergeben.46 Die meisten wissen davon jedoch nichts. Wenn Du mehr über die Vererbung der SMA wissen möchtest, findest Du genauere Informationen hier.

Tipp

Möchten Eltern, die bereits ein Kind mit SMA haben, ein weiteres Kind bekommen, können sie eine humangenetische Beratung in Anspruch nehmen. Dort werden sie über die Möglichkeiten (z. B. Pränataldiagnostik) und eventuelle Risiken informiert.

Diagnose von SMA

SMA ist eine seltene und daher eher unbekannte Erkrankung. Je nach Verlaufsform sind die Symptome zunächst nicht immer eindeutig und es vergeht oft eine gewisse Zeit, bis die Diagnose feststeht. Abhilfe kann die flächendeckende genetische Testung von Neugeborenen schaffen. Solch ein Neugeborenen-Screening wird auch in Deutschland angestrebt und dies würde in Zukunft fast alle Fälle von SMA identifizieren, bevor Symptome der Erkrankung auftreten. So könnte SMA frühzeitig behandelt und aufgehalten werden.

Ein Gentest bringt Gewissheit

Bemerken Eltern oder Ärzte bei einem Baby oder Kleinkind proximale Muskelschwäche oder Muskelschlaffheit (Hypotonie) sowie Schluckschwierigkeiten und Zwerchfellatmung, sollte die Verdachtsdiagnose SMA in Betracht gezogen werden. Das gleiche gilt für Jugendliche mit Hypotonie und proximaler Muskelschwäche.

Bei SMA liegt die Muskelschwäche in beiden Körperhälften vor, wobei die Beine oft stärker betroffen sind als die Arme.47 Charakteristisch ist auch, dass die kognitiven Fähigkeiten der Kinder im Gegensatz zu vielen anderen Erberkrankungen nicht eingeschränkt sind. In vielen Fällen wird die Diagnose jedoch erst nach mehreren Untersuchungen verschiedener Ärzte und Physiotherapeuten gestellt. Ein Grund dafür ist die Seltenheit von SMA und die damit einhergehende geringe Zahl an Experten. Deswegen sollten die Betroffenen bereits beim Anfangsverdacht einer neuromuskulären Erkrankung unbedingt in ein neuromuskuläres Zentrum überwiesen werden. Eine Liste neuromuskulärer Zentren findest Du hier. Auch viele Patientenorganisationen/-selbsthilfegruppen bieten auf ihren Webseiten die Möglichkeit, nach neuromuskulären Zentren in Deiner Nähe zu suchen.

Ärzte können die Diagnose mithilfe einer molekulargenetischen Untersuchung, einem sogenannten Gentest, stellen (s. Abb. 6). Sie nehmen der betroffenen Person Blut ab, welches dann in einem humangenetischen Institut untersucht wird. Der Test zeigt: Ist das SMN1-Gen vorhanden, ist es verändert (mutiert) oder fehlt es (deletiert). Es kann ebenfalls bestimmt werden, wie viele Kopien des SMN2-Gens vorliegen. Die Anzahl der SMN2-Kopien spielt eine Rolle bei der Bestimmung des SMA-Typs und ermöglicht somit eine Aussage über die vermutliche Schwere der Erkrankung.48 In der Regel erhält man das Ergebnis innerhalb der nächsten zwei Wochen.7

Abb. 6: Der sogenannte Goldstandard für die Diagnose der SMA ist eine molekulargenetische Untersuchung auf homozygote Deletionen im SMN1-Gen. Zusätzlich lässt sich auch die Anzahl der SMN2-Genkopien bestimmen.24,48

Tipp

Wird SMA diagnostiziert, können Betroffene und Eltern verschiedene Hilfsangebote in Anspruch nehmen. Beispielsweise gibt es Patientenorganisationen, die Informationen und Unterstützung zur Bewältigung des Alltags anbieten.

Anschauliche Informationen: Erklärvideo der DGM

Die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) hat einen Clip zum Thema „Spinale Muskelatrophie“ entwickelt, der die Erkrankung, Ursache, Verlauf und Therapiemöglichkeiten gut und ausführlich erklärt.

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Quellenverzeichnis
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